O EXCESSO DE TESTOSTERONA E SEUS DERIVADOS NAS MULHERES

SÍNDROME HIPERANDROGÊNICA

• No primeiro resumo, discorri sobre os principais efeitos fisiológicos dos hormônios androgênicos nas mulheres e como e onde ocorre a síntese desses hormônios. Em seguida, no segundo resumo, abordei as consequências que a falta de androgênios pode causar nas mulheres.
• Agora, veremos os efeitos negativos que o excesso de androgênios pode causar no organismo feminino.
• Assim como a falta de androgênios pode trazer uma série de sinais e sintomas, o excesso também pode causar repercussões clínicas que chamamos de Síndrome Hiperandrogênica e inclui manifestações como:
  • Aumento da oleosidade da pele e acne
  • Hirsutismo (aumento de pelos)
  • Queda de cabelo
  • Alterações menstruais
  • Aumento da libido
  • Virilização caracterizada por:
    • Alteração na voz (geralmente inicia com rouquidão).
    • Hipertrofia do clitóris.
    • Alterações na fisionomia do rosto.
• Além dos sinais clínicos descritos acima, o excesso de androgênios pode estar relacionado também, ao aumento da disfunção endotelial e aumento do risco cardiovascular.

 

ETIOLOGIA

• Entre as possíveis causas dos sintomas relacionados ao hiperandrogenismo estão:
  • Uso de androgênios em excesso.
  • Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP).
  • Hiperplasia Adrenal Congênita Não Clássica (HACNC).
  • Hipertecose (patologia ovariana não neoplásica).
  • Tumores secretores de androgênios.
  • Síndrome de Cushing.
  • Prolactinomas.

• Agora, vamos ver separadamente as particularidades dos sintomas mais comuns causados pelo excesso de androgênios nas mulheres.

 

ACNE

FISIOPATOLOGIA DA ACNE

• A acne vulgar é uma doença inflamatória da unidade pilossebácea, composta pelo folículo piloso e pela glândula sebácea.
• Existem 4 fatores patogênicos principais associados ao processo da acne vulgar:

1. 1. Hiperqueretinização do epitélio da porção infundibular do folículo.
      • Causa obstrução do óstio folicular e impedindo a drenagem normal do sebo.
   2. Hiperprodução sebácea.
      • Causa acúmulo de sebo.
   3. Proliferação bacteriana.
      • Propionibacterium acnes (P. acnes) e Cutibacterium acnes (C. acnes) são bactérias comensais que utilizam os triglicerídeos do sebo como fonte de nutrientes, hidrolizando-os e produzindo ácidos graxos livres e glicerol, que são irritantes para a parede folicular.
   4. Inflamação.
      • Causa dor, rubor e calor local.

 

FATORES QUE PODEM INFLUENCIAR NA EXACERBAÇÃO DA ACNE

A) ALIMENTAÇÃO

• Vários estudos sugerem uma associação entre acne e aumento do consumo de leite e dietas de alta carga glicêmica.
• A resistência à insulina parece desempenhar um papel na acne, pois a insulina pode estimular o aumento da produção de andrógenos e o aumento dos níveis séricos do fator de crescimento IGF-1, causando um aumento da produção de sebo no folículo piloso.

 

B) ANDRÓGENOS

• As glândulas sebáceas e os queratinócitos da bainha externa da raiz do epitélio folicular apresentam uma grande densidade de receptores de andrógenos.
• A diidrotestosterona (DHT) é o andrógeno com maior potência de ação nos receptores androgênicos (AR) no folículo e é produzido pela conversão periférica da testosterona pela enzima 5-alfa-redutase tipo I presente em grande quantidade nos folículos pilosossebáceos.
• Os andrógenos aumentam o estimulo a hiperproliferação do epitélio folicular e da produção de sebo pelas glândulas sebáceas.
• Além disso, os andrógenos são responsáveis por promover a hipertrofia das glândulas sebáceas, aumentando a capacidade de produção do sebo de cada glândula.
• O aumento da produção de sebo fornece um meio favorável de crescimento de bactérias responsáveis pelo processo inflamatório da acne, como a acnes e C. acnes.
• A redução dos androgênios circulantes tende a melhorar a acne, porém esses efeitos podem ser tardios, pois a superprodução de sebo pode persistir até que as glândulas sebáceas atrofiem voltando ao tamanho original.

 

C) PROGESTÁGENOS

• O uso de progestágenos como método contraceptivo pode piorar ou melhorar a acne, a depender da classe da progestina utilizada.
• Existem progestinas com ação mais androgênica (tendem a piorar a acne) e outras com ação mais antiandrogênica (tendem a melhorar a acne).
• Os progestágenos com ação androgênica como a noretisterona ou o desogestrel estão relacionados a um aumento da oleosidade da pele, assim como da acne vulgar.
• Embora os progestágenos de 3ª geração (norgestimato, desogestrel e gestodeno) sejam considerados menos androgênicos do que seus precursores de geração anterior (levonorgestrel, noretindrona), eles ainda assim podem exacerbar significativamente a acne.
• O dienogest é uma progestina de 4ª geração, estruturalmente relacionado à noretisterona, derivada da 19-nor-testosterona, porém com efeito antiandrogênico, contrariando as outras progestinas derivadas da 19-nor-testosterona que possuem efeito androgênico importante.
• A drosperinona é um progestágeno derivado da espironolactona, com ação antagonista de receptores androgênicos na pele. O seu efeito antiandrogênico é considerado mais potente do que a espironolactona.

 

TRATAMENTO TÓPICO DA ACNE

A) CUIDADOS COM A PELE

• Para a higienização da pele, recomenda-se o uso de sabonetes que possuem um pH entre 5,5 e 7,0 que é próximo ao pH normal da pele.
  • Sabonetes comuns, geralmente tem um pH mais alcalino, entre 9 a 10, o que costuma causar mais irritação e ressecamento da pele.
• Procure usar produtos cosméticos com a característica não comedogênica, pois elas têm menor tendência a bloquear os poros.
• Selecione o veículo de medicamentos tópicos (gel, creme, loção, espuma, solução, etc.) de acordo com o grau de oleosidade basal da sua pele.
  • Géis têm um efeito ressecante, sendo mais apropriado para pele oleosa.
  • Cremes e loções têm um efeito hidratante, sendo mais apropriado para pele seca.

 

B) RETINOIDES TÓPICOS

• Tretinoína, adapaleno, tazaroteno e trifaroteno são exemplos de retinóides tópicos, todos com eficácia semelhante.
• Eles são derivados da vitamina A que atuam ligando-se a duas famílias de receptores nucleares dentro dos queratinócitos: receptores do ácido retinóico (RARs) e receptores retinóides X (RXRs).
• O mecanismo de ação ocorre através da:
  1. Normalização da descamação do epitélio folicular.
  2. Diminuição da coesividade dos queratinócitos, o que resulta em redução da oclusão folicular, impedindo a formação de novos microcomedões e reduzindo os comedões preexistentes.
• Os retinóides tópicos têm ação anti-inflamatória agindo como imunomoduladores diretos, porém sem atividade antibacteriana.
• A tretinoína foi, durante muito tempo, o único retinóide tópico disponível, mas, por causar irritação causada na pele, levou ao desenvolvimento de novas medicações, como o adapaleno e a isotretinoína, com efeitos irritantes mais brandos e eficácia semelhante.
• O adapaleno parece ser o retinóide tópico menos irritativo, além de não manchar as roupas.
• Todos os retinóides podem causar eritema, descamação e sensação de ardência e queimação na pele, sendo esses sintomas mais notáveis durante o primeiro mês de uso.
• Recomenda-se o uso diário de filtro solar e outras medidas de proteção contra a exposição solar.
• A terapia com retinóides tópicos não é recomendada na gravidez.
• Vários estudos mostraram melhores resultados com a terapia combinada com retinoides tópicos e antimicrobianos (eritromicina, clindamicina ou peróxido de benzoíla).

 

C) PERÓXIDO DE BENZOÍLA

• Potente agente antibacteriano com pequena ação anti-inflamatória e comedolítica.
• Considerado primeira linha para a acne leve a moderada sendo um tratamento tópico eficaz para comedões.
• Disponível em uma variedade de veículos (limpadores, géis, loções, cremes, almofadas, máscaras, sabonetes) e concentrações, geralmente variando de 2,5 a 10%, sendo mais recomendado a de 2,5%, pois maiores concentrações não mostraram necessariamente maiores benefícios.
• O uso combinando com retinoides tópicos pode trazer melhores resultados.
• A associação do peróxido de benzoíla com antibioticoterapia tópica ou oral evita a resistência bacteriana.
• Os efeitos adversos mais frequentes são: eritema e descamação da pele. Além disso, pode ocorrer a descoloração de roupas.
• O peróxido de benzoíla não deve ser aplicada ao mesmo tempo que a tretinoína tópica, pois elas reagem entre si, através do efeito oxidante do peróxido de benzoíla na tretinoína. No caso do uso das duas medicações, recomenda-se o uso do peróxido de benzoíla pela manhã e a tretinoína à noite.

 

D) ANTIBIÓTICOS

• Reduzem o processo inflamatório por diminuir a população de Propionibacterium acnes, diminuindo, assim, a produção de ácidos graxos livres e a ativação do sistema imunológico.
• Podem ser usados por via tópica (eritromicina e clindamicina) ou oral (tetraciclinas e macrolídeos).
• A eritromicina e a clindamicina tópicas reduzem as contagens de cepas sensíveis de Propionibacterium acnes.
• A combinação de um antibiótico tópico com peroxido de benzoíla, alternado com um retinoide tópico mostrou resultados modestamente mais eficazes no tratamento da acne vulgar.
• O tratamento com antibióticos orais é mais indicado para lesões inflamatórias do que para comedões, que são lesões com característica não inflamatória.
• O uso de antibióticos orais deve ser feito por um período limitado de tempo, pois a foliculite gram-negativa é uma das complicações da antibioticoterapia oral de longo prazo.

 

E) ÁCIDO AZELAICO

• Trata-se de um ácido dicarboxílico de ocorrência natural com propriedades antimicrobianas, comedolíticas e anti-inflamatórias leves.
• O ácido azelaico está disponível em gel na concentração de 15% gel e 20%, cremes e sabonetes a base de ácido salicílico e enxofre.
• O creme de ácido azelaico 20% é eficaz para o tratamento de acne inflamatória e não inflamatória e demonstrou eficácia comparável com creme de tretinoína 0,05%, gel de peróxido de benzoíla 5% ou eritromicina 2% tópica para acne vulgar leve a moderada em estudos clínicos.

 

F) DAPSONA TÓPICA

• Trata-se de uma sulfa com propriedades anti-inflamatórias e antimicrobianas, considerada eficaz para acne vulgar com a maior melhora ocorrendo nas lesões inflamatórias papulopustulosas.
• Geralmente é reservado para pessoas que não respondem aos tratamentos iniciais, com outros agentes tópicos.
• Não deve ser aplicada ao mesmo tempo que o peróxido de benzoíla sob o risco de ocorrer descoloração temporária da pele e do cabelo, tingindo com uma cor amarela ou laranja.

 

TRATAMENTO SISTÊMICO DA ACNE

ISOTRETINOÍNA ORAL

• Considerada como o tratamento mais efetivo e o único tratamento medicamentoso que pode alterar permanentemente o curso natural da acne vulgar com potencial de induzir remissões a longo prazo sem terapia.
• O uso de isotretinoína oral também pode ser apropriado para apresentações menos graves da acne.

• É isotretinoína (ácido 13-cis retinóico) é um retinóide derivado da vitamina A, considerado o mais potente inibidor da produção do sebo agindo nos quatro principais fatores patogênicos que são:
  1. Hiperqueretinização do epitélio.
  2. Hiperprodução sebácea.
  3. Proliferação bacteriana.
  4. Inflamação.

• Nas primeiras semanas do uso da isotretinoína oral, pode haver uma exacerbação da acne conhecida como Flare-up.
• Os efeitos adversos são semelhantes aos da hipervitaminose A, como ressecamento de mucosas, hipersensibilidade ao sol, descamação, desmineralização óssea, aumento do colesterol, triglicerídeos e alterações de enzimas hepáticas.
• As alterações no perfil lipídico e nas enzimas hepáticas são mais características no uso da isotretinoína oral em adolescentes, sendo muito incomum nos adultos.

• O maior risco do uso da isotretinoína oral ocorre especificamente nas mulheres e está relacionado à teratogenicidade, ou seja, na alta probabilidade de causar uma má formação fetal, sendo necessário que a paciente assine um termo de consentimento esclarecido além de ser recomendado o uso de 2 métodos contraceptivos (método hormonal e de barreira) durante todo o tratamento.

• Recomenda-se que toda mulher em idade fértil tratada com isotretinoína oral seja submetida a testes de gravidez (beta-HCG) seriados.
• A isotretinoína oral tem uma meia vida relativamente curta permitindo a concepção no segundo ciclo menstrual após o fim do tratamento.
• O uso de grandes quantidades de álcool não é aconselhável, mas não formaliza uma contraindicação.

 

HIRSUTISMO

• É definido como o crescimento excessivo do pelo ou cabelo terminal.
• Pode ser causado pelo excesso de androgênios e costuma ser acompanhado de outras manifestações cutâneas que podem incluir acne e calvície (alopecia androgenética).
• O diagnóstico diferencial inclui a hipertricose que é o crescimento excessivo de pelo tipo viloso, localizada ou generalizada, de natureza genética ou decorrente do uso de drogas como fenitoína (antiepiléptico), glicocorticoide, minoxidil ou ciclosporina (imunomodulador).

 

TIPOS DE PELOS

• É importante diferenciarmos os 2 tipos de pelos que estão presentes no corpo, pois os androgênios estão mais relacionados ao aumento dos pelos terminais, através da transformação de velos pré-existentes.

1. 1. Folículo capilar veloso.
      • Diâmetro menor do que 0,03 mm.

• • • Delgados com pouco ou sem pigmento.
    • Presentes na maior parte do corpo, exceto palmas das mãos, pés e mucosas.

1. 2. Folículo capilar terminal.
      • Diâmetro maior do que 0,06 mm.

• • • Longos, espessos e pigmentados.
    • Encontrados no couro cabeludo, sobrancelhas e cílios.
    • Na puberdade os pelos encontrados na área genital e axilar, inicialmente são velos e posteriormente se tornam terminais.

• O número de folículos presentes no corpo é constante até os 40 anos de idade, quando começa a diminuir. Ou seja, não há a formação de novos folículos pilosos ao longo da vida.
• A diferença da pilosidade corporal entre homens e mulheres está no tipo e na qualidade do pelo em cada folículo e não no número de folículos pilosos.
• Os homens tendem a ter uma maior quantidade de pelos terminais, já as mulheres, uma maior quantidade de velos.

 

PAPEL DOS ANDRÓGENOS NO CRESCIMENTO DOS PELOS CORPORAIS

• Os andrógenos aumentam o tamanho do folículo capilar, o diâmetro da fibra capilar e a duração de tempo que os fios terminais passam na fase anágena.
• O crescimento do pelo não depende apenas dos níveis de andrógenos circulantes, mas também do grau de sensibilidade androgênica e a morfologia de cada folículo piloso ou sebáceo que são determinados pela localização no corpo.
• O excesso de androgênios em mulheres pode levar ao aumento do crescimento do pelo nos locais sensíveis aos androgênios (lábio superior, queixo, esterno médio, abdômen superior, costas e nádegas).
• Os diferentes andrógenos existentes influenciam diretamente o fólico capilar de maneiras diferentes, podendo influenciar no crescimento ou na perda dos pelos em áreas específicas da superfície corporal, por exemplo:
  • A testosterona promove o crescimento do pelo axilar e pubiano.
  • Já a DHT estimula o crescimento do pelo da maxila e da mandíbula.
• Geralmente, observamos a síndrome hiperandrogênica com efeitos importantes no crescimento de pelos associados a efeitos virilizantes, quando a testosterona total é maior do que 200 ng/dL.

 

 

QUEDA DE CABELO

• A queda de cabelo é uma queixa clínica muito recorrente e está associada com uma ampla variedade de distúrbios. É um grupo grande e heterogêneo de condições que têm várias características clínicas, achados patológicos e etiologias diferentes.
• A perda de cabelo pode ser dividida em três grandes grupos de doenças:

1. 1. Condições inflamatórias que danificam os folículos capilares (alopecia cicatricial)
   2. Anormalidades adquiridas ou herdadas nos fios de cabelo.
   3. Distúrbios do ciclo capilar

• Nesse artigo, vou restringir a abordagem às causas mais recorrentes de queda de cabelo na minha prática clínica, que estão relacionadas aos distúrbios estruturais dos cabelos e ao uso de androgênios.

 

DISTÚRBIOS ESTRUTURAIS DO CABELO

ESTRUTURA CAPILAR

• O couro cabeludo humano contém aproximadamente 100.000 a 150.000 folículos capilares.
• Cada folículo capilar consiste em quatro segmentos: bulbo, região suprabulbar, istmo, infundíbulo e fica acima de uma papila dérmica, composto por uma coleção de tecido mesenquimal com propriedades indutoras.
• O bulbo, a porção mais baixa do folículo piloso, é o local da matriz de produção do cabelo, composto por um grupo de queratinócitos de rápida proliferação.
• Uma região próxima à inserção do músculo eretor do pelo foi identificada como um local que abriga células-tronco do folículo piloso que são essenciais para o ciclo folicular e o crescimento do cabelo.

 

DISTÚRBIOS ESTRUTURAIS ADQUIRIDOS DOS CAPILARES

• São anormalidades estruturais capilares que resultam em cabelos quebradiços ou frágeis. Podem levar à quebra do cabelo ou ao aparecimento de uma falha de crescimento no couro cabeludo.
• A fragilidade do cabelo pode ser resultado das agressões externas que danificam a haste capilar.
• A tricorrexe nodosa é caracterizada pelo rompimento da cutícula protetora e desgaste da haste capilar.
• Já a tricoptilose é um termo que descreve a divisão e o desgaste da extremidade distal da haste do cabelo, que é comumente chamada de “pontas duplas”.
• Ambas as condições podem ocorrer como resultado de práticas prejudiciais no cuidado com o cabelo, como processamento químico, escovação excessiva, provocação do cabelo ou aplicação de calor excessivo.

 

DISTÚRBIOS DO CICLO DO CABELO

CICLO DE VIDA CAPILAR

• O cabelo terminal apresenta um “ciclo de vida” com duração aproximada de 4 anos, no qual no final do ciclo, ele entra em processo de repouso e cai, retornando com menor espessura para durar outros 4 anos ou menos.
• Os folículos capilares passam por um ciclo vitalício caracterizado por períodos de crescimento (anágeno), transformação (catágeno) e repouso (telógeno).
• Em humanos, a ciclagem do cabelo não é síncrona, o que significa que os folículos individuais fazem um ciclo independente, evitando a queda em massa do cabelo.
• Embora a porção inferior do folículo piloso sofra crescimento e regressão durante o ciclo, o istmo e o infundíbulo permanecem estáveis.

1. 1. FASE ANÁGENA

• • • É o período de crescimento do folículo.
    • Aproximadamente 90% dos folículos capilares do couro cabeludo estão na fase anágena.
    • A taxa de crescimento do cabelo e a duração do anágeno variam com o tipo de cabelo e a localização.
    • No couro cabeludo a duração da fase anágena varia de 2 a 6 anos. Já o cabelo da sobrancelha tem uma fase anágena de apenas 2 a 3 meses.

1. 2. FASE CATÁGENA

• • • É a fase involucional do folículo que dura apenas 2 a 3 semanas.
    • Durante a fase catágena, a parte inferior do folículo piloso regride e a produção de cabelo cessa.

1. 3. FASE TELÓGENA

• • • A fase telógena é a período de repouso, segue após a fase catágena e dura cerca de 2 a 3 meses no couro cabeludo.
    • Essa fase é caracterizada pela presença de um fio de cabelo que está pronto para se desprender do folículo piloso.
    • Normalmente, cerca de 10% dos folículos pilosos do couro cabeludo estão na fase telógena sendo eliminados entre 50 e 150 fios por dia.

 

EFLÚVIO ANÁGENO

• Eflúvio é uma condição que se caracteriza pelo aumento da queda diária de fios de cabelo.
• O eflúvio anágeno ocorre como resultado de uma interrupção aguda da fase anágena e leva a uma extensa perda de cabelo sem transição de folículos para a fase catágena ou telógena.
• A perda de cabelo geralmente ocorre dentro de duas semanas de um evento incitante.
• Os agentes quimioterápicos são as principais causas de eflúvio anágeno.
• Geralmente, causa uma perda aguda de mais de 80% do cabelo do couro cabeludo.

 

EFLÚVIO TELÓGENO

• O eflúvio telógeno é uma causa muito comum de perda aguda e difusa de cabelo que geralmente ocorre devido a uma mudança abrupta de um grande número de folículos pilosos que passam da fase anágena para a fase telógena.
• No couro cabeludo humano normal, apenas 10% dos folículos estão na fase telógena (em processo de queda) em um determinado momento.
• Porém, no eflúvio telógeno, estima-se que cerca de 10 a 35 % dos folículos que normalmente permaneceriam na fase anágena mudam para a fase telógena, ocasionando em uma queda diária muito mais exuberante.
• Geralmente, há um evento fisiológico que estimula essa mudança no ciclo folicular gerando um insulto ao bulbo anágeno.
• Os fatores que podem causar o eflúvio telógeno agudo incluem:

1. 1. Grandes estressores físicos ou psicológicos.
   2. Mudanças hormonais.
      • Excesso de androgênios.
      • Hipertireoidismo.
      • Hipotireoidiso.
   3. Parto.
      • Pode gerar o eflúvio telógeno gravídico.
   4. Restrição alimentar.
      • Deficiência energética e proteica pode gerar o eflúvio telógeno.
   5. Carências nutricionais como deficiência de ferro, zinco, vitamina B12 e vitamina D.
      • Estudos observacionais sugeriram uma correlação positiva entre baixos níveis séricos de vitamina D e o eflúvio telógeno.
      • Receptores de vitamina D são encontrados em queratinócitos epidérmicos e células da papila mesodérmica e são postulados para desempenhar um papel importante no ciclo do folículo piloso.
   6. Medicamentos.

• No eflúvio telógeno, observa-se o início da queda de cabelo, geralmente 2 a 3 meses após o evento incitante e pode permanecer por muitas semanas.
• Caso o agente causador do eflúvio telógeno não seja tratado, a queda capilar excessiva pode permanecer se tornando crônica.

 

TRATAMENTO DO EFLÚVIO TELÓGENO

• O eflúvio telógeno é geralmente um distúrbio reativo e reversível. Portanto, identificar e corrigir a causa subjacente é o componente mais importante do manejo do paciente.
• Recomenda-se a suplementação de ferro, zinco, B12 e vitamina D na possível deficiência desses componentes.
• O minoxidil tópico costuma ser reservado para os casos de alopecia androgenética, cujo objetivo da medicação é promover o crescimento do cabelo, prolongando a fase anágena, encurtando a fase telógena e aumentando os folículos capilares miniaturizados.

 

ALOPECIA ANDROGÊNICA NA MULHER

• A alopecia androgênica é uma condição genética que afeta homens e mulheres com uma queda progressiva de cabelo que se distingue pela redução dos fios terminais no couro cabeludo em uma distribuição característica (couro cabeludo anterior, médio, temporal e vértice)
• O fator genético é determinante nessa fisiopatologia e irá influenciar a:
  • Densidade da distribuição dos folículos pilosos no couro cabeludo.
  • Sensibilidade dos receptores dos folículos aos andrógenos.
• O processo de queda do cabelo é caracterizado por um quadro progressivo de miniaturização dos folículos capilares, que é acelerado pela progressiva diminuição do tempo da sua fase de crescimento (fase anágena), ciclo após ciclo, devido a influência dos hormônios androgênios.
• Dessa forma, a alopecia ocorre devido há um afinamento progressivo do folículo e não por uma destruição direta do folículo piloso.
• Esse processo de miniaturização é acelerado nos folículos pilosos com receptores androgênicos responsivos aos hormônios sendo que o grau de responsividade vai depender da localização no couro cabeludo e do fator genético.

 

PADRÃO DA CALVÍCIE ANDROGÊNICA

• Nos homens, a calvície segue um padrão determinado que inclui inicialmente um recuo da linha do cabelo (desbaste fronte-temporal) e desbaste na copa, que são áreas onde as concentrações de receptor de andrógeno são altas.
• Nas mulheres, a calvície geralmente assume um padrão mais difuso, com afinando em todo o topo da cabeça. A maioria das mulheres com alopecia androgenética não apresenta recuo da linha do cabelo.
• O cabelo occipital é resistente à alopecia androgenética, por isso são utilizados como fontes doadoras no transplante capilar.
• No transplante, os folículos capilares removidos do couro cabeludo occipital não calvo e transplantados em áreas afetadas pela alopecia androgenética manterão as características do local doador do couro cabeludo occipital. Dessa forma, os fios transplantados permanecerão como fios de grande calibre e não sofrerão processo de miniaturização pela alopecia androgênica.

 

INFLUÊNCIA DOS ANDROGÊNIOS NA ALOPECIA

• As unidades pilossebáceas nas papilas de folículos pilosos são abundantes na quantidade das enzimas 5-alfa-redutase dos tipos 1 e 2. Elas catalisam a testosterona em DHT, exercendo influencia no crescimento do cabelo através da ligação em receptores androgênicos (AR).
• Embora a diidrotestosterona (DHT) seja identificado como o principal hormônio envolvido no progresso da alopecia androgenética, outros hormônios androgênios podem estimular o mesmo receptor celular contribuindo na progressão da alopecia nos indivíduos suscetíveis.
• Dessa forma, nenhum hormônio esteroidal é isento da possibilidade de contribuir com a alopecia androgenética.
• O mecanismo pelo qual o estímulo ao receptor androgênico (AR) desencadeia a disfunção permanente da papila dérmica não é completamente conhecido.

 

TRATAMENTO DA ALOPECIA ANDROGÊNICA

• O tratamento para alopecia androgenética na mulher geralmente envolve uso de minoxidil tópico, inibidores da enzima 5-alfa-redutase e antiandrogênicos orais.
• A resposta ao tratamento varia muito de indivíduo para indivíduo, indo desde nenhum efeito benéfico, até a inibição da queda de cabelo com um grau variável de aumento do crescimento de cabelo.

 

MINOXIDIL TÓPICO

• Originalmente, o minoxidil foi desenvolvido como um fármaco de uso oral para tratamento da hipertensão arterial.
• Trata-se de um vasodilatador de ação direta, derivado da piperidinopirimidina, atuando como vasodilatador na musculatura lisa arteriolar, com ações indutoras do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF).
• No uso tópico, possui ação mitogênica em células epidérmicas através da produção de um metabólito ativo, o sulfato de minoxidil (SM) que é responsável pela sua estimulação.
• A conversão do minoxidil para SM é muito maior no folículo piloso do que na epiderme. O SM tem a ação de prolongar o tempo de vida dos queratinócitos, com aumento da duração da fase anágena e encurtando a fase telógena.
• Além disso, há um estimulo ao crescimento do cabelo, secundária à vasodilatação com aumento do fluxo sanguíneo cutâneo e estimulação dos folículos pilosos em repouso.
• O minoxidil é capaz de retardar o processo de miniaturização do cabelo ao normalizar o ciclo do folículo, especialmente nos dois primeiros anos de tratamento.
• A ação do minoxidil ocorre especialmente nos folículos em fase de miniaturização, com pouco efeito nos folículos completamente miniaturizados ou em folículos normais.
• A solução de minoxidil deve ser usada por tempo indeterminado para manter os seus efeitos benéficos. Se for interrompido, o crescimento de cabelo eventualmente será perdido ao longo dos meses.
• É comum observarmos um aumento da queda de cabelo nos primeiros meses de tratamento. Esse efeito pode ocorrer devido à maior liberação dos cabelos que estão na fase telógena e são estimulados a fazer a transição para a fase anágena.

 

TRATAMENTO SISTÊMICO DA ALOPECIA ANDROGÊNICA

• O tratamento sistêmico envolve algumas das medicações antiandrogênicas descritas a seguir, que podem ajudar também no tratamento de outros sintomas relacionados ao excesso de androgênios circulantes.

 

ANTIANDROGÊNIOS

A) ESPIRONOLACTONA

• Trata-se de um anti-hipertensivo, diurético, poupador de potássio, antagonistas do receptor de mineralocorticóide (aldosterona) usado como alternativa no tratamento da acne vulgar (off label).
• Possui um efeito antiandrogênico direto através do(a):

1. 1. Bloqueio competitivo de receptores androgênicos (AR) na pele.
   2. Inibição da enzima 5-alfa-redutase, reduzindo a conversão da testosterona em diidrotestosterona (DHT).
   3. Inibição da enzima 17-beta-hidroxiesteróide desidrogenase, diminuindo a conversão da androstenediona em testosterona.

• Além disso, pode haver um efeito antiandrogênico indireto através do aumento da produção da SHBG e consequentemente redução da biodisponibilidade dos andrógenos circulantes.
• Efeitos adversos possíveis:
  • Hipercalemia leve.
    • A espironolactona compete com a aldosterona pela ligação ao receptor mineralocorticóide, inibindo a troca de sódio por potássio no túbulo renal contorcido distal, reduzindo a excreção de potássio.
  • Irregularidade menstrual.
  • Hipotensão postural.
  • Ginecomastia nos homens (cerca de 10% dos casos). Os possíveis mecanismo que podem estar envolvidos são:

1. 1. 1. Diminuição da produção de andrógenos.
      2. Inibição da ligação do andrógeno ao receptor de andrógenos.
      3. Redução da biodisponibilidade dos andrógenos circulantes com o aumento da SHBG.
      4. Aumento da conversão periférica de testosterona em estradiol.

 

B) INIBIDORES DA 5-ALFA-REDUTASE

• A 5-alfa-redutase é a enzima conversora de testosterona em diidrotestosterona (DHT). Existem 2 subtipos mais prevalentes, a 5-alfa-redutase tipo 1 e tipo 2, codificadas por genes distintos, presentes em diferentes tecidos e com diferentes características bioquímicas.

5-ALFA-REDUTASE TIPO 1

• É expressa mais abundantemente na pele contribuindo de maneira mais significativa para a atividade das glândulas sebáceas.
• A expressão da enzima tipo 1 é mais significativa durante a puberdade.
• Nas glândulas sebáceas, o DHT aumenta a produção de sebo, causando maior obstrução dos canais secretores e consequentemente mais acne.

5-ALFA−REDUTASE TIPO 2

• Os principais locais de expressão são: trato urogenital masculino, próstata, pele genital, folículos pilosos do couro cabeludo e fígado.
• No couro cabeludo o DHT está relacionado ao efeito de queda de cabelo no padrão hereditário masculino, chamada de alopecia androgênica.
• Na próstata, os níveis de DHT são cerca de 5 a 10 vezes maiores do que os da testosterona devido a alta conversão (mais de 90%) da testosterona em DHT pela 5-alfa-redutase tipo 2 expressa nesse local.

 

DUTASTERIDA E FINASTERIDA

• Os medicamentos inibidores da 5-alfa redutase tipo 1 e tipo 2 mais comuns são:

1. 1. A FINASTERIDA que é um inibidor competitivo seletivo da isoenzima TIPO 2.
   2. A DUTASTERIDA que é um inibidor não seletivo das isoenzimas TIPO 1 E TIPO 2.

• A dutasterida é um potente inibidor da 5-alfa-redutase tipo 2 e tipo 1, suprimindo mais significativamente os níveis séricos de di-hidrotestosterona.
• O uso de dutasterida na dose de 0,5 mg/dia (dose padrão para HPB) reduz a concentração sérica de DHT em aproximadamente 95%.
• Já no uso da finasterida, há uma redução de cerca de 70% dos níveis de DHT, com dose de 5 mg/dia (dose padrão para HPB). Em doses menores, como de 1-2 mg/dia, a finasterida reduz os níveis de DHT no soro em cerca de 50%.
• Os inibidores da enzima 5-alfa-redutase, por reduzirem a quantidade de DHT no folículo piloso e na pele, podem reduzir a queda de cabelo relacionada a alopecia androgenética, reduzir o hirsutismo em mulheres além de reduzir a acne.

• Para a avaliação final dos efeitos cosméticos do tratamento com finasterida, é indicado que ele seja usado de forma contínua por um período de pelo menos 12 meses. Além disso, o medicamento deve ser continuado para manter a sua eficácia.

• Geralmente, os inibidores da 5-alfa-redutase são bem tolerados em mulheres, porém não é recomendado o seu uso por elas, pois há um risco substancial de causar anormalidades fetais no início da gravidez, podendo interferir no desenvolvimento da genitália externa do feto masculino.
• Além disso a redução dos níveis séricos de DHT pode ocasionar em uma série de sintomas adversos como disfunção sexual, redução da libido, além da redução na performance física, com perda de força e massa muscular em atletas e esportistas.

 

C) DROSPIRENONA

• Progestagênio derivado da espironolactona, disponível em pílulas contraceptivas combinadas e isoladas ou em pílulas para TRH, com ação antagonista do receptor de aldosterona, com atividade antimineralocorticoide e efeitos antigonadotrópicos, antiestrogênicos e antiandrogênicos.
• Apresenta um efeito antiandrogênico maior do que a espironolactona, porém menor do que o acetato de ciproterona.
• Sua ação antiandrogênica ocorre por:

1. 1. Redução da produção ovariana e adrenal de testosterona e dos outros androgênios, por feedback negativo na produção dos hormônios hipofisários.
   2. Ação antagonista (bloqueio) de receptores androgênicos.

• Pode ser indicada para o tratamento de acne moderada.
• Apresenta efeitos benéficos no perfil lipídico com aumento do HDL e redução do LDL.
• O transportado sanguíneo ocorre pela ligação à albumina (95%), sem afinidade significativa pela globulina carregadora dos hormônios sexuais (SHBG) ou pela globulina carregadora de corticosteroides (CBG).

D) CIPROTERONA

• Progestagênio derivados de 17-hidroxi-progesterona, disponível em pílulas contraceptivas combinadas, com ação altamente progestagênica de alto potencial antiandrogênico.
• A ciproterona foi o primeiro bloqueador de andrógeno utilizado no tratamento da acne e tem uma ação antiandrogênica mais potente que a espironolactona.
• Os efeitos antiadrogênicos são oriundos da(o):

1. 1. Forte bloqueio dos receptores da testosterona e diidrotestosterona, inibindo sua atividade.
   2. Inibição da atividade da enzima 5-α-redutase, diminuindo a conversão de testosterona em diidrotestosterona.
   3. Ação antigonadotrófica, reduzindo a secreção de LH e FSH e, consequentemente, a secreção ovariana de androgênios.
   4. Aumento da depuração de testosterona.

• Indicado como método contraceptivo e tratamento de sintomas hiperandrogênicos importantes.
• Utilizado na terapia hormonal feminizante para mulheres transexuais.
• Em altas doses, pode causar hiperprolactenemia.

 

E) ESTRÓGENOS

• Acredita-se que o efeito inibitório dos estrogênios na acne esteja relacionado à supressão da produção de sebo mediada pela ação no receptor estrogênico na pele.
• Além disso, há indícios dos efeitos do estrogênio na regulação de genes envolvidos no crescimento das glândulas sebáceas e na produção de lipídios.
• O efeito antiandrogênico sistêmico dos estrogênios, advém da inibição da produção de andrógenos gonadais por meio do feedback negativo na liberação de gonadotrofinas.
• Além disso, se administrado por via oral, o metabolismo de primeira passagem no fígado provoca aumento nos níveis de SHBG, reduzindo assim, a biodisponibilidade de andrógenos circulantes.

 

F) FLUTAMIDA

• A flutamida é um antineoplásico e antiandrogênico não esteroidal que inibe a captação de androgênio e a ligação do androgênio nos receptores androgênicos em tecidos-alvo.
• Tem uso clínico indicado para tratamento de câncer avançado de próstata em pacientes que não responderam ou se tornaram refratários ao tratamento hormonal.
• Embora a flutamida não seja indicada para uso em mulheres, ela tem sido usada de modo off label para tratamento da acne, hirsutismo, síndrome dos ovários policísticos (SOP) e queda de cabelo de padrão feminino.
• Porém, devido ao potencial de toxicidade e à disponibilidade de outras opções de tratamento mais efetivas, o uso da flutamida para essas condições não é recomendado.
• Os efeitos colaterais mais comuns da flutamida são: aumento da AST e ALT (transitório e leve), aumento da lactato desidrogenase (transitório e leve), ondas de calor (46% a 61%), galactorreia (9% a 42%), diminuição da libido (36%), diarreia (12% a 40%), cistite (16%), vômitos (11% a 12%) e ginecomastia (9%).

 

CONCLUSÃO

• O excesso de androgênios pode causar uma série de efeitos adversos, sendo que na maior parte dos casos os acometimentos são leves e estão relacionados a alterações cosméticas.
• Nos casos mais graves, os sintomas de acne, hirsutismo e alopecia podem ser exacerbados com associação com sinais de virilização.
• Na presença de sintomas relacionados ao excesso de androgênios sempre deve-se buscar um profissional de saúde adequado para investigação da etiologia para depois determinar as condutas e tratamentos.
• Caso o excesso de androgênios seja oriundo de algum tratamento hormonal, é aconselhável primeiro a revisão das doses das medicações ou até mesmo cessar o seu uso.
• Reserva-se o uso de terapia antiandrogênica na ausência de melhora dos sintomas.
• Além disso, é fundamental manter uma avaliação clínica e um controle laboratorial recorrentes.

 

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